PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌HIV不足

人状瘤菌株（HPV）是包括宫颈白血病、白血病、口咽白血病在内的几种白血病症的主要病因，每年全世界有近30万妇女死于宫颈白血病。尽管制剂为预防HPV细菌感染提供了有用的第一道战线，但它们未能预防所有HPV亚型的细菌感染，比如说一定或许，且目前也不会都由诱发HPV细菌感染或传播的类固醇。因此，分析人员仍在继续四处寻找抵御该菌株的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项新分析中所，耶鲁大学白血病症中所心的分析人员毫无疑问一种可以迫使HPV细菌感染的分析方法，他们衍生物了一种可以迫使菌株细菌感染巨噬细胞通道的多肽。分析人员对此，这种方法看来最终不数有助于治疗HPV，也有助于治疗其他菌株细菌感染 [1]。

图像来源：PNAS [1]

在此之后的分析表明，菌株拷贝需要菌株复合物和巨噬细胞复合物彼此间的关键相互反之亦然。这些复合物介导了细菌感染的许多方面，包括菌株遗传物质到拷贝位点的运输。

HPV是一种无内皮细胞DNA菌株，含有360个L1主要核蛋白复合物分子结构和72个L2核蛋白复合物分子结构。在HPV细菌感染中所，逆向囊蒸转运酶retromer与菌株核蛋白复合物L2建构，并将转至的菌株光子分类到逆行运输通道，运输到巨噬细胞内，在那里菌株可以实现某类。

领导该分析的Daniel DiMaio哈佛大学开发设计团队在此之后已见到巨噬细胞穿透多肽的核心反之亦然段落出奇的短。这些多肽穿透巨噬细胞膜数需6个的碱基，而与retromer复合物建构数需3个的碱基。

“我们意识到可以衍生物一种短多肽，使其确实穿透巨噬细胞膜，建构retromer并迫使细菌感染。我们决定更进一步一下，”DiMaio说，“幸运的是，更进一步的第一种多肽就起反之亦然了。”

具躯来说，分析人员衍生物了一种含29个底物的多肽，命名为P16/16 。该多肽值得注意HPV16核蛋白复合物L2的retromer建构位点（retromer-bindingsite，RBS）和巨噬细胞穿透多肽（cell-penetratingpeptide，CPP）（下面A）。他们将P16/16重新加入到不曾受细菌感染的HeLa巨噬细胞（人宫颈白血病巨噬细胞）培养基中所，见到这些多肽转至了巨噬细胞膜并与retromer建构（下面B）。接着用HPV16假菌株细菌感染HeLa巨噬细胞时，菌株就不能再与retromer建构并离开内躯，因为retromer被多肽建构，细菌感染就被切断了。

A：（顶部）比如说野生型CPP段落（蓝色）和RBS（白色）的L2多肽碱基。CPP或RBS基因突变多肽中所的附加以蓝色看出。B：将不曾细菌感染的HeLa巨噬细胞与P16/16圈养3小时后染色。蓝色标记Retromer前面，白色标记P16/16前面。重合的频谱在合并图谱中所为黄色，巨噬细胞内呈蓝色。（图像来源：PNAS [1]）

检验结果还看出，P16/16能引起细菌感染的剂量反之亦然降低（下面）。此外，该多肽也能有效诱发HPV18和HPV5 假菌株的细菌感染。这两种菌株是已知依赖于retromer的其他HPV型式，与HPV16一样，HPV18是一种高危的DEHP症型HPV，细菌感染生殖器官粘膜，而HPV5是一种与皮肤疣和白血病症系统性的分化成型HPV。

图像来源：PNAS [1]

接下来的检验见到，这种菌株细菌感染诱发反之亦然即使在P16/16被去除后仍然存在 。“事实上我们不知道多肽的活性有稍短，但这种切断反之亦然看来是不可逆转的。菌株看来也从巨噬细胞中所消失了。巨噬细胞有某种方式为可以感觉到细菌感染不会正常开展，因此它可以清扫菌株。”DiMaio解释道。

意味着，如果转至的菌株不与retromer建构，巨噬细胞就比如说清扫渗透菌株的有助于，意味着在这一步之后的诱发会不可逆转切断菌株细菌感染。

在与杜克大学的威尔森开展的原先躯内检验中所，分析人员见到P16/16也能诱发小鼠的HPV细菌感染。这表明P16/16在雌性小鼠生殖道中所不会失活，并且必须转至该组织起来中所全力支持HPV细菌感染的基底角朊巨噬细胞。

最后在在，无论是巨噬细胞检验还是小鼠检验，P16/16以外不曾看出突出的毒性。

概括来说，这项分析证实了retromer介导的逆行HPV渗透巨噬细胞的有助于，并验证了巨噬体内菌株转运作为抗菌株靶点的可行性。

由于retromer还与其他菌株（乙型肝炎菌株、流感菌株、刚毛系统性菌株、艾滋病菌株等）细菌感染有关，该分析中所衍生物的多肽P16/16和其他靶向retromer的分子结构也看来因素这些菌株的细菌感染。

尽管在治疗上使用多肽存在挑战，但已确定一种易受干扰且所需的巨噬体内复合物彼此间相互反之亦然，看来上进开发设计更多切断这种相互反之亦然的类固醇。基于此策略的方法看来适用于多种菌株。

系统性博士论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117